Criterios clínicos para el síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19

Introducción

COVID-19 es una enfermedad sistémica con una amplia gama de manifestaciones clínicas causada por la infección por el nuevo coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo, betacoronavirus (SARS-CoV-2) .

Entre otras dianas celulares, el SARS-CoV-2 infecta directamente a los macrófagos y monocitos a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), lo que produce una infección intracelular y la activación de los macrófagos. En algunos pacientes, este proceso da como resultado un síndrome hiperinflamatorio asociado con síndrome de dificultad respiratoria aguda y daño de órganos diana.

Aunque no está completamente caracterizado, el síndrome hiperinflamatorio observado en COVID-19 comparte similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas.

Estos trastornos, a veces conocidos como síndromes de tormenta de citocinas, comparten manifestaciones clínicas superpuestas y una vía común de activación de macrófagos y un ciclo de producción de citocinas que se perpetúa a sí mismo, pero no existe consenso en cuanto a los criterios de clasificación y diagnóstico.

Aunque se ha propuesto un síndrome de tormenta de citocinas en COVID-19, los datos sugieren que las concentraciones cuantitativas de citocinas circulantes podrían ser mucho más bajas en COVID-19 que en otras afecciones, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.

Se necesita urgentemente una mejor caracterización del estado inflamatorio de COVID-19 en el contexto de los tratamientos emergentes. Se han propuesto terapias inmunomoduladoras, que incluyen corticosteroides, inhibidores de la señalización celular y anticuerpos anti-citocina para atenuar la respuesta inflamatoria y prevenir la insuficiencia orgánica.

Los ensayos clínicos de estas terapias en COVID-19 generalmente no se han enriquecido en busca de evidencia de hiperinflamación, lo que podría explicar los resultados discordantes en los ensayos en comparación con la evaluación retrospectiva después de la implementación (NCT04315298 y NCT04317092).

Aunque existen criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica (tanto secundaria como familiar), el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas, estos criterios solo se han validado en poblaciones muy específicas. Debido a que tanto las características de la enfermedad como la población de pacientes en COVID-19 son distintas, la aplicación directa de los criterios de diagnóstico de otros trastornos hiperinflamatorios al COVID-19 es problemática.

La falta de claridad contribuye a la incertidumbre sobre las definiciones de la población objetivo de los ensayos clínicos y las indicaciones clínicas para la inmunomodulación. Para abordar esta brecha, desarrollamos nuevos criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio observado en algunos pacientes con COVID-19 comparando los datos clínicos publicados para este síndrome con los de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, síndrome de activación de macrófagos y síndrome de liberación de citocinas. Luego validamos los criterios en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.

Identificamos 299 pacientes ingresados ​​en el hospital entre el 13 de marzo y el 5 de mayo de 2020, con COVID-19, lo que representa 2535 días de internación. Los datos estaban completos para fiebre, disfunción hematológica e inflamación hepática. 184 (62%) pacientes tenían concentraciones de ferritina documentadas, 158 (53%) tenían valores de dímero D y 298 tenían datos para al menos un marcador de citociniemia (IL-6, triglicéridos o PCR).

La mediana de edad fue de 56 años (IQR 43-68); 132 (44%) pacientes eran mujeres y los pacientes tenían una mediana de 2 (1-4) comorbilidades.

El número combinado de días de internación por requerimiento máximo de oxígeno fue el siguiente: 1213 (48%) de 2535 para 0-3 L / min, 228 (9%) para 4-6 L / min, 48 (2%) para más de 6 L / min pero no con cánula nasal de alto flujo o ventilación con presión positiva no invasiva, 157 (6%) para cánula nasal de alto flujo o ventilación con presión positiva no invasiva y 857 (34%) para ventilación mecánica.

La puntuación media diaria de cHIS fue de 2 (IQR 1-3). En algún momento durante su estadía, 161 (54%) pacientes alcanzaron una puntuación diaria de cHIS de 2 o más.

Discusión

Aunque los médicos y los investigadores han coincidido en general en que el COVID-19 grave se asocia con una inflamación desregulada (con un énfasis temprano en la pandemia en una tormenta de citocinas), la naturaleza de esta inflamación es poco conocida. En particular, ahora se ha observado que las concentraciones circulantes medias de citocinas inflamatorias notificadas en COVID-19 son un orden de magnitud más bajas que en otros síndromes hiperinflamatorios, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.

De manera similar, las primeras sugerencias de que COVID-19 induce linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria ahora también se han revisado dada la clara falta de citopenias, hepatoesplenomegalia, consumo de fibrinógeno o receptor de IL-2 soluble-α (también conocido como sCD25) notablemente elevado en COVID-19.

Sin embargo, una comprensión cada vez mayor de la inmunopatología de COVID-19 sugiere que la activación incontrolada de macrófagos y monocitos debido a una respuesta disfuncional de interferón a la infección por SARS-CoV-2 tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria posterior y la lesión orgánica. Otros mecanismos, incluidos los polimorfismos genéticos relacionados con la respuesta inflamatoria, también podrían influir.

En reconocimiento de las similitudes generales y las manifestaciones aún distintivas de la hiperinflamación COVID-19 en comparación con otros trastornos hiperinflamatorios, hemos propuesto y validado una escala de clasificación clínica para el cHIS.

La fuerza de la escala cHIS propuesta deriva de un marco racional para caracterizar esta enfermedad en el contexto de trastornos hiperinflamatorios previamente descritos, la relevancia para los informes de las implicaciones pronósticas de biomarcadores individuales en cohortes de pacientes con COVID-19 y asociaciones en una validación multicéntrica. cohorte (robusto a múltiples análisis de sensibilidad) entre una puntuación elevada y resultados clínicos, y el hecho de que la puntuación se basa en biomarcadores de laboratorio clínicamente disponibles.

Además, al modelar el cHIS como una variable dependiente del tiempo en un modelo multiestado, nuestros datos sugieren que cuantas más características del cHIS tenga un paciente en un día determinado, mayor será la probabilidad de deterioro clínico futuro.

La principal implicación de nuestros hallazgos es la definición de poblaciones objetivo para ensayos clínicos y la identificación de candidatos para el uso clínico de terapias inmunomoduladoras.

En el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19, se ha propuesto una estrategia para estratificar a los pacientes sobre la base de fenotipos hipoinflamatorios versus hiperinflamatorios como un medio para enfocar las terapias inmunomoduladoras en pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.

La aplicación de un enfoque similar al COVID-19 podría aclarar qué subgrupos de pacientes podrían beneficiarse de los corticosteroides, los antagonistas selectivos de las citocinas o los modificadores de la señalización celular dirigidos a los macrófagos, y cuándo en el curso de la enfermedad es más probable que se obtenga el beneficio. Por ejemplo, un trabajo reciente sugiere una eficacia diferencial de los corticosteroides según la presencia de inflamación.

También es concebible que los resultados discrepantes con la inhibición de IL-6 en cohortes de observación del mundo real altamente seleccionadas y ensayos clínicos recientes (NCT04315298 y NCT04317092) puedan estar relacionados de hecho con la inscripción en ensayos de poblaciones diana inmunológicamente indiferenciadas.

Los próximos pasos importantes son los análisis de heterogeneidad de los efectos del tratamiento de los ensayos con pacientes no diferenciados con COVID-19 y cohortes prospectivas más grandes con muestreo intencional de marcadores inflamatorios adicionales. Recomendamos que los ensayos y protocolos clínicos para terapias inmunomoduladoras presten atención a la presencia de marcadores reales de inflamación.

Este estudio debe interpretarse en el contexto de importantes limitaciones. Aunque los criterios de diagnóstico se seleccionaron a priori en base a la literatura existente y sin referencia a los datos de los pacientes en la cohorte multihospitalaria en la que los criterios fueron validados de forma independiente, el tamaño de muestra relativamente modesto y la baja mortalidad observada podrían limitar la generalizabilidad a otras poblaciones en las que la demografía de los pacientes, las características clínicas y el manejo pueden diferir.

Nuestro estudio también tiene los inconvenientes característicos de su diseño retrospectivo, incluidas las amenazas potenciales a la precisión de los datos, los datos faltantes y los sesgos de indicación y temporales. Hemos intentado abordar estos problemas mediante la imputación y el modelado multiestatal, pero se necesita una validación independiente, externa y preferiblemente prospectiva para confirmar estas observaciones.

La escala cHIS parece reflejar patrones de inflamación específicos de COVID-19. Se adaptó de síndromes hiperinflamatorios relacionados y se validó de forma independiente mediante la vinculación con los resultados. Por lo tanto, los criterios propuestos del cHIS exhiben validez de constructo, contenido y apariencia.

Estos criterios pueden tener valor pronóstico y utilidad en la identificación de pacientes para ensayos de investigación y usos clínicos de terapias antiinflamatorias. Se indica con urgencia una validación adicional en grandes cohortes externas, incluidas las poblaciones de ensayo.