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12 de octubre de 2020

CRITERIOS CLÍNICOS PARA EL SÍNDROME HIPERINFLAMATORIO ASOCIADO A COVID 19

Fuente : intramed.net

Criterios clínicos para el síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19

Desarrollo y validación de criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.   7   10     Autor/a: Brandon J Webb, MD, et al. Fuente: The Lancet Rheumatology DOI:https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30343-X Clinical criteria for COVID-19-associated hyperinflammatory syndrome: a cohort study

Resumen
Antecedentes

Un subconjunto de pacientes con COVID-19 desarrolla un síndrome hiperinflamatorio que tiene similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios. Sin embargo, no se han establecido criterios clínicos específicamente para definir el síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19 (hISc). Nuestro objetivo fue desarrollar y validar criterios de diagnóstico para el cHIS en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.

Métodos

Se buscaron artículos de investigación clínica publicados entre el 1 de enero de 1990 y el 20 de agosto de 2020 sobre características y criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos, el síndrome de liberación de citocinas y el COVID-19.

Comparamos los datos clínicos publicados para COVID-19 con las características clínicas de otros síndromes hiperinflamatorios o de tormenta de citocinas. Sobre la base de un marco de características clínicas conservadas, desarrollamos una escala aditiva de seis criterios para el cHIS: fiebre, activación de macrófagos (hiperferritinemia), disfunción hematológica (proporción de neutrófilos a linfocitos), daño hepático (lactato deshidrogenasa o asparato aminotransferasa), coagulopatía (D -dímero) y citociniemia (proteína C reactiva, interleucina-6 o triglicéridos).

Luego validamos la asociación de la escala cHIS con la mortalidad intrahospitalaria y la necesidad de ventilación mecánica en pacientes consecutivos en el registro Intermountain Prospective Observational COVID-19 (IPOC) que ingresaron en el hospital con COVID-19 confirmado por PCR. Utilizamos un modelo multiestatal para estimar las implicaciones temporales de cHIS.

Resultados

Incluimos a 299 pacientes ingresados ​​en el hospital con COVID-19 entre el 13 de marzo y el 5 de mayo de 2020 en los análisis.

La discriminación no ajustada de la puntuación máxima diaria de cHIS fue 0 · 81 (IC 95% 0 · 74–0 · 88) para la mortalidad hospitalaria y 0 · 92 (0 · 88–0 · 96) para la ventilación mecánica; estos resultados siguieron siendo significativos en el análisis multivariable (razón de posibilidades 1 · 6 [IC del 95% 1 · 2–2 · 1], p = 0 · 0020, para la mortalidad y 4 · 3 [3 · 0–6 · 0], p < 0 · 0001, para ventilación mecánica). 161 (54%) de 299 pacientes cumplieron dos o más criterios cHIS durante su ingreso al hospital; estos pacientes tenían un mayor riesgo de mortalidad que los pacientes con una puntuación de menos de 2 (24 [15%] de 138 frente a uno [1%] de 161) y para la ventilación mecánica (73 [45%] frente a tres [2%]) .

En el modelo multiestado, utilizando la puntuación diaria de cHIS como variable dependiente del tiempo, la razón de riesgo de cHIS para empeorar de bajo a moderado requerimiento de oxígeno fue 1 · 4 (95% CI 1 · 2–1 · 6), de moderado a alto -flujo de oxígeno 2 · 2 (1 · 1–4 · 4), ya ventilación mecánica 4 · 0 (1 · 9–8 · 2).

Interpretación

Propusimos y validamos criterios para hiperinflamación en COVID-19. Este estado hiperinflamatorio, cHIS, se asocia comúnmente con progresión a ventilación mecánica y muerte.

Se necesita validación externa. La escala cHIS podría ser útil para definir las poblaciones objetivo de ensayos y terapias inmunomoduladoras.

Introducción

COVID-19 es una enfermedad sistémica con una amplia gama de manifestaciones clínicas causada por la infección por el nuevo coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo, betacoronavirus (SARS-CoV-2) .

Entre otras dianas celulares, el SARS-CoV-2 infecta directamente a los macrófagos y monocitos a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), lo que produce una infección intracelular y la activación de los macrófagos. En algunos pacientes, este proceso da como resultado un síndrome hiperinflamatorio asociado con síndrome de dificultad respiratoria aguda y daño de órganos diana.

Aunque no está completamente caracterizado, el síndrome hiperinflamatorio observado en COVID-19 comparte similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas.

Estos trastornos, a veces conocidos como síndromes de tormenta de citocinas, comparten manifestaciones clínicas superpuestas y una vía común de activación de macrófagos y un ciclo de producción de citocinas que se perpetúa a sí mismo, pero no existe consenso en cuanto a los criterios de clasificación y diagnóstico.

Aunque se ha propuesto un síndrome de tormenta de citocinas en COVID-19, los datos sugieren que las concentraciones cuantitativas de citocinas circulantes podrían ser mucho más bajas en COVID-19 que en otras afecciones, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.

Se necesita urgentemente una mejor caracterización del estado inflamatorio de COVID-19 en el contexto de los tratamientos emergentes. Se han propuesto terapias inmunomoduladoras, que incluyen corticosteroides, inhibidores de la señalización celular y anticuerpos anti-citocina para atenuar la respuesta inflamatoria y prevenir la insuficiencia orgánica.

Los ensayos clínicos de estas terapias en COVID-19 generalmente no se han enriquecido en busca de evidencia de hiperinflamación, lo que podría explicar los resultados discordantes en los ensayos en comparación con la evaluación retrospectiva después de la implementación (NCT04315298 y NCT04317092).

Aunque existen criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica (tanto secundaria como familiar), el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas, estos criterios solo se han validado en poblaciones muy específicas. Debido a que tanto las características de la enfermedad como la población de pacientes en COVID-19 son distintas, la aplicación directa de los criterios de diagnóstico de otros trastornos hiperinflamatorios al COVID-19 es problemática.

La falta de claridad contribuye a la incertidumbre sobre las definiciones de la población objetivo de los ensayos clínicos y las indicaciones clínicas para la inmunomodulación. Para abordar esta brecha, desarrollamos nuevos criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio observado en algunos pacientes con COVID-19 comparando los datos clínicos publicados para este síndrome con los de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, síndrome de activación de macrófagos y síndrome de liberación de citocinas. Luego validamos los criterios en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.

Criterios de síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19 propuestos

  • Fiebre: Definida como una temperatura superior a 38 · 0 ° C.
     
  • Activación de macrófagos: Definida como una concentración de ferritina de 700 μg / L o más * La concentración de ferritina puede estar elevada en la enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis.
     
  • Disfunción hematológica: Definida como una proporción de neutrófilos a linfocitos de 10 o más, o ambas concentraciones de hemoglobina de 9,2 g / dL o menos y un recuento de plaquetas de 110 × 109 células por L o menos.
     
  • Coagulopatía: Definida como una concentración de dímero D de 1 · 5 μg / mL o más.
     
  • Lesión hepática: Definida como una concentración de lactato deshidrogenasa de 400 U / L o más, o una concentración de aspartato aminotransferasa de 100 U / L o más.
     
  • Citociniemia: Definida como una concentración de interleucina-6 de 15 pg / mL o más, o una concentración de triglicéridos de 150 mg / dL o más o una concentración de CRP de 15 mg / dL o más. La validación original utilizó un umbral de 10 pg / mL; el análisis post-hoc sugirió que 15 pg / mL tiene una mejor discriminación para los malos resultados. Los triglicéridos pueden estar elevados debido a la administración concomitante de propofol.

cHIS = síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19. CRP = proteína C reactiva.

Identificamos 299 pacientes ingresados ​​en el hospital entre el 13 de marzo y el 5 de mayo de 2020, con COVID-19, lo que representa 2535 días de internación. Los datos estaban completos para fiebre, disfunción hematológica e inflamación hepática. 184 (62%) pacientes tenían concentraciones de ferritina documentadas, 158 (53%) tenían valores de dímero D y 298 tenían datos para al menos un marcador de citociniemia (IL-6, triglicéridos o PCR).

La mediana de edad fue de 56 años (IQR 43-68); 132 (44%) pacientes eran mujeres y los pacientes tenían una mediana de 2 (1-4) comorbilidades.

El número combinado de días de internación por requerimiento máximo de oxígeno fue el siguiente: 1213 (48%) de 2535 para 0-3 L / min, 228 (9%) para 4-6 L / min, 48 (2%) para más de 6 L / min pero no con cánula nasal de alto flujo o ventilación con presión positiva no invasiva, 157 (6%) para cánula nasal de alto flujo o ventilación con presión positiva no invasiva y 857 (34%) para ventilación mecánica.

La puntuación media diaria de cHIS fue de 2 (IQR 1-3). En algún momento durante su estadía, 161 (54%) pacientes alcanzaron una puntuación diaria de cHIS de 2 o más.


Discusión

Aunque los médicos y los investigadores han coincidido en general en que el COVID-19 grave se asocia con una inflamación desregulada (con un énfasis temprano en la pandemia en una tormenta de citocinas), la naturaleza de esta inflamación es poco conocida. En particular, ahora se ha observado que las concentraciones circulantes medias de citocinas inflamatorias notificadas en COVID-19 son un orden de magnitud más bajas que en otros síndromes hiperinflamatorios, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.

De manera similar, las primeras sugerencias de que COVID-19 induce linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria ahora también se han revisado dada la clara falta de citopenias, hepatoesplenomegalia, consumo de fibrinógeno o receptor de IL-2 soluble-α (también conocido como sCD25) notablemente elevado en COVID-19.

Sin embargo, una comprensión cada vez mayor de la inmunopatología de COVID-19 sugiere que la activación incontrolada de macrófagos y monocitos debido a una respuesta disfuncional de interferón a la infección por SARS-CoV-2 tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria posterior y la lesión orgánica. Otros mecanismos, incluidos los polimorfismos genéticos relacionados con la respuesta inflamatoria, también podrían influir.

En reconocimiento de las similitudes generales y las manifestaciones aún distintivas de la hiperinflamación COVID-19 en comparación con otros trastornos hiperinflamatorios, hemos propuesto y validado una escala de clasificación clínica para el cHIS.

La fuerza de la escala cHIS propuesta deriva de un marco racional para caracterizar esta enfermedad en el contexto de trastornos hiperinflamatorios previamente descritos, la relevancia para los informes de las implicaciones pronósticas de biomarcadores individuales en cohortes de pacientes con COVID-19 y asociaciones en una validación multicéntrica. cohorte (robusto a múltiples análisis de sensibilidad) entre una puntuación elevada y resultados clínicos, y el hecho de que la puntuación se basa en biomarcadores de laboratorio clínicamente disponibles.

Además, al modelar el cHIS como una variable dependiente del tiempo en un modelo multiestado, nuestros datos sugieren que cuantas más características del cHIS tenga un paciente en un día determinado, mayor será la probabilidad de deterioro clínico futuro.

La principal implicación de nuestros hallazgos es la definición de poblaciones objetivo para ensayos clínicos y la identificación de candidatos para el uso clínico de terapias inmunomoduladoras.

En el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19, se ha propuesto una estrategia para estratificar a los pacientes sobre la base de fenotipos hipoinflamatorios versus hiperinflamatorios como un medio para enfocar las terapias inmunomoduladoras en pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.

La aplicación de un enfoque similar al COVID-19 podría aclarar qué subgrupos de pacientes podrían beneficiarse de los corticosteroides, los antagonistas selectivos de las citocinas o los modificadores de la señalización celular dirigidos a los macrófagos, y cuándo en el curso de la enfermedad es más probable que se obtenga el beneficio. Por ejemplo, un trabajo reciente sugiere una eficacia diferencial de los corticosteroides según la presencia de inflamación.

También es concebible que los resultados discrepantes con la inhibición de IL-6 en cohortes de observación del mundo real altamente seleccionadas y ensayos clínicos recientes (NCT04315298 y NCT04317092) puedan estar relacionados de hecho con la inscripción en ensayos de poblaciones diana inmunológicamente indiferenciadas.

Los próximos pasos importantes son los análisis de heterogeneidad de los efectos del tratamiento de los ensayos con pacientes no diferenciados con COVID-19 y cohortes prospectivas más grandes con muestreo intencional de marcadores inflamatorios adicionales. Recomendamos que los ensayos y protocolos clínicos para terapias inmunomoduladoras presten atención a la presencia de marcadores reales de inflamación.

Este estudio debe interpretarse en el contexto de importantes limitaciones. Aunque los criterios de diagnóstico se seleccionaron a priori en base a la literatura existente y sin referencia a los datos de los pacientes en la cohorte multihospitalaria en la que los criterios fueron validados de forma independiente, el tamaño de muestra relativamente modesto y la baja mortalidad observada podrían limitar la generalizabilidad a otras poblaciones en las que la demografía de los pacientes, las características clínicas y el manejo pueden diferir.

Nuestro estudio también tiene los inconvenientes característicos de su diseño retrospectivo, incluidas las amenazas potenciales a la precisión de los datos, los datos faltantes y los sesgos de indicación y temporales. Hemos intentado abordar estos problemas mediante la imputación y el modelado multiestatal, pero se necesita una validación independiente, externa y preferiblemente prospectiva para confirmar estas observaciones.

La escala cHIS parece reflejar patrones de inflamación específicos de COVID-19. Se adaptó de síndromes hiperinflamatorios relacionados y se validó de forma independiente mediante la vinculación con los resultados. Por lo tanto, los criterios propuestos del cHIS exhiben validez de constructo, contenido y apariencia.

Estos criterios pueden tener valor pronóstico y utilidad en la identificación de pacientes para ensayos de investigación y usos clínicos de terapias antiinflamatorias. Se indica con urgencia una validación adicional en grandes cohortes externas, incluidas las poblaciones de ensayo.

Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio

Evaluamos las descripciones y guías publicadas relacionadas con otros síndromes hiperinflamatorios o de tormenta de citocinas, centrándonos específicamente en las características y los criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas.

Se realizaron búsquedas en MEDLINE y Embase de artículos de investigación clínica en inglés publicados entre el 1 de enero de 1990 y el 20 de agosto de 2020, utilizando combinaciones de los siguientes términos de búsqueda: "síndrome hiperinflamatorio", "hemofagocítico" o "linfohistiocitosis hemofagocítica", "activación de macrófagos ”,“ similar a activación de macrófagos ”,“ citocina ”,“ liberación de citocinas ”y“ tormenta de citocinas ”.

También se realizaron búsquedas en el servidor de preimpresión medRxiv y en las listas de referencias de artículos publicados en el mismo período de tiempo. Hicimos una revisión similar de la literatura, utilizando las mismas bases de datos, relacionada con los estados hiperinflamatorios asociados con COVID-19 para artículos de investigación clínica en inglés publicados entre el 1 de enero de 2019 y el 20 de agosto de 2020, utilizando también los mismos términos de búsqueda. como “SARS-CoV-2” y “COVID-19”.

Se han propuesto criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas en poblaciones específicas.

Aunque las definiciones de consenso y las convenciones de nomenclatura están en constante cambio, comparten una ruta fisiológica conservada de activación de macrófagos y producción de citocinas no controladas.

Seis categorías de características fisiológicas son comunes a estos síndromes hiperinflamatorios:fiebre,activación de macrófagos, disfunción hematológica, inflamación hepática, coagulopatía y citocinemia.

La literatura sugiere que, aunque COVID-19 también se complica con frecuencia por un síndrome hiperinflamatorio, es distinto de otros síndromes hiperinflamatorios, con concentraciones raras de citopenia y citocinas que son mucho más bajas que las descritas en el síndrome de liberación de citocinas. Debido a estas diferencias, los criterios de diagnóstico para otras afecciones hiperinflamatorias no se aplican bien al COVID-19. Los criterios específicos de COVID-19 no se han descrito hasta ahora y serían importantes para informar la selección de pacientes para ensayos clínicos y terapia inmunomoduladora.

Valor agregado de este estudio

En este estudio de cohorte, describimos un marco fisiológico racional para caracterizar el síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19 (SISc) utilizando biomarcadores que son relevantes para COVID-19. Validamos estos criterios clínicos demostrando que los pacientes con características de HISc tienen un mayor riesgo de progresar a ventilación mecánica o morir.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Los criterios del cHIS propuestos identifican a los pacientes con un fenotipo hiperinflamatorio y aclaran aún más las características únicas de COVID-19 en el contexto del espectro de otros trastornos hiperinflamatorios o de tormenta de citocinas.

Estos criterios deberán validarse en otras poblaciones de COVID-19 y pueden servir como un marco racional para avanzar en nuestra comprensión de la inmunología de COVID-19. La escala cHIS parece tener utilidad pronóstica y podría ser útil para la selección de pacientes para ensayos clínicos y terapia inmunomoduladora.

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